Línea Estratégica FGCSIC: Envejecimiento, discapacidad y enfermedad

Entrevista a CARLOS LóPEZ OTíN

Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo

«Las células madre, por ahora, solo aportan promesas a la lucha contra el envejecimiento»

Carlos López Otin cuenta con una brillante trayectoria de investigación, que incluye el descubrimiento de más de 60 nuevos genes humanos, por la que ha obtenido el Premio Nacional en Biología y el Jaume I, entre otros

Una de sus líneas de investigación más conocidas es el estudio de las proteasas y su relación con los procesos de envejecimiento, ¿en qué consiste?
Generamos un ratón deficiente de una proteasa de la que teníamos indicios de que participaba en la evolución de metástasis. Al analizar el fenotipo de este ratón mutante, observamos que mostraba un extraordinario proceso de envejecimiento acelerado. Y tratamos de averiguar por qué la eliminación de un único gen, codificante además de algo que no tenía en principio nada que ver con los acontecimientos centrales de la vida de una célula, podía causar un desarrollo con daños tan abrumadores. El estudio molecular nos permitió identificar el mecanismo subyacente a este proceso. Esta proteasa controlaba la arquitectura y la estructura del núcleo celular, a través del procesamiento de una de sus proteínas fundamentales: la Lamina A. Y un trabajo inspirado en nuestra descripción hizo que otros investigadores detallaran que mutaciones en la Lamina A, y por lo tanto cambios en la arquitectura nuclear, eran responsables del envejecimiento más devastador en humanos.

El círculo molecular se cerró cuando demostramos que también la propia proteasa era diana de mutaciones que provocaban envejecimiento acelerado.

Todo esto ha permitido identificar un nuevo mecanismo responsable de procesos enigmáticos como los del envejecimiento acelerado, y más tarde la demostración de que estos mismos mecanismos operan durante el envejecimiento normal.


Carlos López Otín

Carlos López Otín en su despacho de la Universidad de Oviedo


Han diseñado un tratamiento capaz de elevar la longevidad de ratones aquejados de síndrome de envejecimiento prematuro en un 80%, ¿hay perspectivas de poder desarrollar el remedio para seres humanos?
Nuestro objetivo fue intentar curar a estos ratones para trasladar esta información a los seres humanos. El resultado más espectacular fue el rescate total del fenotipo mediante una manipulación genética adicional, que reducía los niveles de la proteína tóxica que se acumulaba en el núcleo de los ratones mutantes y de los enfermos, lo que demostró, por primera vez, que el proceso era reversible.

Lógicamente, estas manipulaciones genéticas están prohibidas en humanos, por eso iniciamos una segunda fase, que fue intentar conseguir unos resultados semejantes mediante estrategias farmacológicas. Y una combinación de fármacos, que bloqueaban la ruta bioquímica que permitía la acumulación de esa proteína tóxica, sirvió para extender la vida de los ratones hasta casi duplicarla y mejorar la mayoría de los síntomas del envejecimiento acelerado (progeria), especialmente los daños óseos y la alopecia. Esto supuso un gran avance, porque para la progeria de los niños no existía ningún tratamiento, y hace un año comenzó un estudio clínico para tratar a niños con esta combinación de fármacos. Por ahora no ha habido ningún problema, y estamos muy satisfechos de haber podido llegar tan lejos en una investigación puramente básica.

¿En qué medida determina la genética la esperanza de vida de los humanos?
Como todos nuestros rasgos, la vida es un diálogo complejo, fluido y profundo entre el genoma y el ambiente. Entre los aspectos genéticos se han descrito una serie de polimorfismos que hacen que sus portadores tengan mayores oportunidades de que su longevidad sea más prolongada, siempre que se viva en un ambiente adecuado. Si bien consideramos que el envejecimiento es parte inexorable de “La vida es un diálogo complejo, fluido y profundo entre el genoma y el ambiente”nuestra propia evolución, la longevidad es plástica, y viene dictada en parte por el genoma, en parte por el ambiente y, poco a poco, estamos aprendiendo algunas formas de extender la longevidad a través de los estudios moleculares.

En menos de 100 años, las sociedades más avanzadas económicamente han duplicado, como mínimo, su esperanza media de vida, lo que se ha conseguido fundamentalmente gracias a la medicina preventiva, a la higiene, a los antibióticos... Y todavía no han entrado en juego estas nuevas formas de conocimiento, como la identificación de rutas moleculares de longevidad, las posibilidades de intervenir sobre ellas, la medicina regenerativa..., lo que me lleva a pensar que en el futuro podremos vivir más y mejor.

Pero el peso de la genética no puede determinarse en un porcentaje sobre el resto de los factores que intervienen en la esperanza de vida, porque la variabilidad es extraordinaria.

¿Qué papel desempeñan las células madre en la lucha contra el envejecimiento?
Las células madre por ahora sólo aportan promesas. Los investigadores tenemos enfrente un campo enorme de estudio y de conocimiento que hay que explorar. Además, las células madre tienen un gravísimo riesgo todavía no resuelto, como es su enorme potencial para generar tumores. Pero en el futuro asistiremos a la aportación de soluciones por parte de la medicina regenerativa.

¿Cuál es el uso de los análisis genéticos en la medicina contra el envejecimiento?
A día de hoy no se conoce ningún gen mágico que nos haga envejecer. Tampoco creo que existan programas genéticos de envejecimiento en sí mismo. Las células están programadas para el fascinante proceso del desarrollo y, cuando va mal, para los de apoptosis o de senescencia. Lo que los análisis genéticos pueden estudiar son polimorfismos que, en conjunto, contribuyen a favorecer o retrasar la plasticidad de la longevidad. Lo cierto es que de nuevo se ofrece mucho más de lo que hay.

Publicado en Núm. 01


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